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血钙升高，“幕后元凶”如何找？
撰文：主任医师 王建华
钙在人体中的作用非常重要，它不仅是构成骨骼与牙齿的主要成分，更是参与神经传导、肌肉收缩、心脏搏动、血液凝固等生理过程不可或缺的重要角色。
人体内钙的含量为1000～1300g，大约占体重的1.5%～2.0%，其中，99%以上的钙主要以磷酸钙的形式存在于骨骼和牙齿中，其余1%的钙分布于软组织、细胞外液和血液当中。人体每天从饮食中吸收的钙大约是1000mg，每天通过肠道和肾脏排泄的钙也大约是1000mg，以此维系血钙的平衡，这一点对于维持人体正常的生命活动非常重要。
高钙血症是临床较常见的内分泌代谢紊乱之一，不仅会给患者带来各种不适症状，甚至会危及生命，故应引起临床高度重视。导致高钙血症的原因众多，只有明确具体病因，才能正确处置。
一、如何正确诊断高钙血症？
血液中的钙以蛋白结合钙、有机酸结合钙（又称“复合钙”）和游离钙（离子钙）的形式存在，但只有离子钙具有生理活性。正常成人血清总钙的参考范围为2.25～2.75mmol/L，高于2.75mmol/L即为高钙血症（hypercalcemia）。
按血钙升高水平可将高钙血症分为轻、中和重度：
1）轻度高血钙：血总钙值2.75～3.0mmol/L（11～12mg/dL）；
2）中度高血钙：血总钙值3.0～3.5mmol/L（12～14mg/dL）；
3）重度高血钙：血总钙值＞3.5mmol/L，同时可导致一系列危及生命的严重征象，称为“高钙危象”，是必须紧急救治的内科急症之一。
目前，大多数实验室检测的是血清总钙浓度，总钙浓度会受白蛋白浓度的影响，因此，对血清白蛋白水平偏低或偏高的患者，需要通过校正公式进行校正。校正公式是：
校正钙（mmol/L）＝实测钙（mmol/L）＋（40-实测白蛋白g/L）×0.02
二、人体是如何调节血钙平衡的？
为了维持血钙的稳定，人体建立了一套非常精细的“管理班子”，其主要成员有三位，分别是甲状旁腺激素（PTH），降钙素（CT）、活性维生素D3[1,25（OH）2D3]，三者与钙代谢的关系最为密切，称为钙调节激素。分述如下：
1、PTH：是调节血钙最重要的激素，可促使血钙升高，其机制是：1）增强破骨细胞活性，使骨钙释放入血；2）促进肾小管对钙的重吸收；3）还可增加活性维生素D3的合成，间接促进小肠对钙的吸收。
2、CT：其作用与PTH相反，抑制骨骼中钙的释放并促进肾脏对钙的排泄，使血钙降低。CT是体内唯一有效的降血钙激素，与血钙水平呈“正反馈”调节。
3、活性维生素D：维生素D在血钙调节中扮演着双重角色。一方面，促进肠道吸收钙和肾脏重吸收钙、磷，另一方面，它还通过调节PTH和CT的分泌，间接影响血钙水平。
以上三种激素相互协同，共同维持着身体血钙的精细平衡。任何一环的失衡都可能导致血钙异常，从而引发一系列的健康问题。
三、哪些疾病可导致“高钙血症”？
高钙血症是一大类异质性疾病，其背后的病因众多，有可能是某种严重疾病和恶性肿瘤的一种表现，因此，查出高钙血症不是最终目的，更重要的是要揪出隐藏在它背后的病因。
如前所述，钙代谢异常（升高或降低）与PTH分泌失调和维生素D代谢障碍密切相关。根据PTH水平是否升高可将“高钙血症”分为“PTH依赖性高钙血症”和“非PTH依赖性高钙血症”两大类。
PTH依赖性高钙血症常见于以下疾病：
1）原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）：主要系甲状旁腺组织原发病变（如增生、腺瘤、腺癌等）导致PTH过量释放所致。
2）继发性甲状旁腺功能亢进症：指由于某些原因，如长期维生素D缺乏、肾功能不全或小肠功能吸收障碍等，导致血钙浓度低于正常值，进而刺激甲状旁腺增加PTH分泌，导致血钙升高。
3）三发性甲状旁腺功能亢进症：是指在长期继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久刺激，发展为功能自主的增生或肿瘤，自主分泌过多PTH所致。
4）异位甲状旁腺激素分泌综合征：一些恶性肿瘤，如小细胞肺癌、肾癌、卵巢癌等，有时可以直接分泌真性PTH，产生类似于甲状旁腺功能亢进的表现。
5）家族性低尿钙性高钙血症（FHH）：这是一种常染色体显性遗传病，为编码钙敏感受体的基因失活突变所致。往往呈家族聚集发病。患者通常没有明显症状，其主要特征为轻度高钙血症、低尿钙、PTH水平正常或稍高。
6）锂盐中毒：锂盐（碳酸锂）主要用于躁狂、双相障碍及复发性抑郁的治疗。锂盐可使PTH分泌的钙调定点升高，在血钙升高后PTH分泌仍继续分泌，并可伴有甲状旁腺增生和腺瘤形成。
综上所述，在引起高钙血症的众多病因中，PHPT和恶性肿瘤最常见，合计占80%～90%。
四、诊断高钙血症的思维程序
当检查发现血钙高以后，首先需要复查血钙和白蛋白，利用校正公式，排除假阳性结果，确保高钙血症诊断无误。
在确诊高钙血症之后，接下来就要测定PTH的浓度，依据PTH的水平高低不同，分为“PTH依赖性高钙血症”和“非PTH依赖性高钙血症”，前者PTH水平是升高的，后者PTH水平正常或偏低。
1）PTH依赖性高钙血症患者，若PTH水平显著升高，一般考虑是原发性甲状旁腺功能腺瘤或增生；PTH水平在正常上限或轻度升高，还需要测24小时尿钙，如果尿钙排泄率低于正常，则考虑“家族低尿钙性高钙血症”；如果患者是长期服用锂盐的精神病患者，有高钙血症及PTH轻度升高，则要考虑是“锂盐中毒”。
2）PTH非依赖性高钙血症患者，需要结合患者病史（尤其是维生素D、碳酸锂等用药史）、症状表现、化验结果（PTHrP、肿瘤标志物、尿本周氏蛋白、25羟基维生素D、甲功、皮质醇等）以及影像学检查[B超、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等]结果，进一步明确PTH非依赖性高钙血症究竟是恶性肿瘤？还是维生素D中毒、乳-碱综合征？亦或是其他内分泌疾病所致。
高钙血症的诊断流程
本图引自《内分泌代谢急症——实例分析》P96
结语
高钙血症的病因复杂多样，很多年轻医生反映摸不着头绪，不知道如何下手。其实，只要掌握了钙代谢的调节机制，尤其是掌握了PTH、活性维生素D的生理效应及作用的靶器官，就很容易联想到导致高钙血症的各种可能原因，然后再结合患者的具体病史及相关检查，顺藤摸瓜，揪出高钙血症的“幕后凶手”并非难事。
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本文来源：医学界内分泌频道
责任编辑：银子
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